Hyaluronsäure

Hyaluronsäure

Hyaluronsäure und deren Natriumsalz Natriumhyaluronat sind wichtige Bestandteile des Körpers und kommen fast überall im Körper vor. 

Das Molekulargewicht ist entscheidend für deren Eigenschaften. Generell kann festgehalten werden, dass Hyaluronsäure mit einem hohen Molekulargewicht entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften besitzt und an gewissen Genexpressionen beteiligt ist, während Hyaluronsäure mit einem niedrigen Molekulargewicht antioxidative, entzündliche und immunstimulierende Eigenschaften aufweist.

Fælles er det at hyaluronsyre er utrolig god til at binde vand og dermed give fugt og fylde til fx huden. Fugt er en helt grundlæggende komponent i huden og ofte en del af løsning til at bevare en pæn og funktionel hud. Konsekvenserne af reduceret fugt i huden kan være mange – fx tør hud som har en dårligere barriere og dermed øget risiko for infektion. Tør hud øger også risikoen for allergi og heling af huden forringes, når der er mindre fugt. I mange hudproblemer er der er korrelation med manglende fugt. Ældre hud er også kendetegnet ved at indeholde mindre fugt.

PUCA PURE & CARE verwendet ein aus Streptococcus-Bakterien extrahiertes Natriumhyaluronat. Hierbei handelt es sich um eine Mischung aus 10 % niedermolekularen und 90 % mittelmolekularen Stoffen. 

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HYALURONSÄURE

EINE EINFACHE, ABER INTERESSANTE CHEMISCHE STRUKTUR

Hyaluronsäure ist ein natürlich vorkommendes Glykosaminoglykan – also ein Biopolymer aus Disacchariden mit einzigartigen physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften. Deren Eigenschaften hängen stark vom Molekulargewicht ab, das zwischen 10 und 1000 kDa (1) liegen kann. Der Name Hyaluronsäure oder Hyaluronan, wie sie auch genannt wird, umfasst also nicht nur ein Molekül mit einer bestimmten Struktur, sondern alle Kettenlängen, die bei dieser spezifischen und sich wiederholenden Struktur der beiden Zuckermoleküle D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin auftreten. – Siehe Abbildung 1.

Da Hyaluronsäure ein so breites Spektrum an Molekülen umfasst, werden diese häufig entsprechend ihrem Molekulargewicht in verschiedene Gruppen eingeteilt. Es besteht keine vollständige Einigkeit darüber, wo die Grenzen für die einzelnen Gruppen verlaufen, aber es gibt in etwa folgende Gruppen: 40–500 kDa sind niedermolekular, 500–2000 kDa sind mittelmolekular und > 2000 kDa sind hochmolekular. 

Die Struktur der Hyaluronsäure ist eine spiralförmige Kette ohne Verzweigungen, die aus 500 bis 50.000 Monosacchariden besteht und bis zu 10 nm groß ist – in der Regel jedoch etwa 1 nm (2). Dies sind relativ große Moleküle. Zum Vergleich: Eine Haarsträhne hat einen Durchmesser von etwa 80.000 bis 100.000 nm.

Hyaluronsyre-strukturen | PUCA - PURE & CARE

Abbildung 1: Struktur der Hyaluronsäure. Hier sind zwei Einheiten der Disaccharide zu sehen, aus denen die Moleküleinheit der Hyaluronsäure besteht. Auf der linken Seite der Abbildung befindet sich eine D-Glucuronsäure, die mit einer 1→3-glykosidischen Bindung an ein N-Acetylglucosamin gebunden ist. Dieses N-Acetylglucosamin ist mit einer 1→4-glykosidischen Bindung an die nächste d-Glucuronsäure gebunden, die mit dem letzten Acetylglucosamin in der Abbildung über eine 1→3-glykosidische Bindung verbunden ist. Das kleine "n" bedeutet, dass es viele Wiederholungen dieser Struktur geben kann.  

Im Gegensatz zu den anderen Glykosaminoglykanen wie Chondroitinsulfat, Dermatansulfat und Heparin ist Hyaluronsäure nicht sulfatiert, d. h. sie hat keine Sulfatgruppe, und im Gegensatz zu den anderen Glykosaminoglykanen wird Hyaluronsäure zudem nicht im Golgi-Apparat der Zelle biosynthetisiert, sondern durch Proteine, die sich in der Zellmembran befinden. Glykosaminoglykane erfüllen viele verschiedene Funktionen in und um Zellen – einige sind beispielsweise an der Regulierung des Zellwachstums, an der Gefäßbildung, an verschiedenen neurologischen Prozessen und Infektionen beteiligt. 

Der Name "Hyaluronan" wurde 1986 eingeführt, um die ursprüngliche Bezeichnung "Hyaluronsäure" an die Nomenklatur der Polysaccharide anzupassen. Heute wird jedoch häufig der Name Hyaluronsäure verwendet – das entsprechende Natriumsalz ist Natriumhyaluronat, bei dem das Wasserstoffatom im D-Glucuronsäureanteil durch Natrium ersetzt ist, das einfach nur lose gebunden ist und somit das Molekül in anionischer Form ist – d. h. es ist negativ geladen. Hyaluronsäure liegt im Körper hauptsächlich in anionischer Form vor. In der INCI-Nomenklatur sind dies "Hyaluronic Acid" und "Sodium Hyaluronate", und meistens werden diese beiden Versionen für die zahlreichen Anwendungen von Hyaluronan verwendet. 

 

(1) kDa = Kilodalton (1000 Da). Diese Maßeinheit entspricht g/mol und wird verwendet, um auszudrücken, wie viel ein Molekül wiegt. Ein Wassermolekül wiegt zum Beispiel etwa 18 Da.

(2) nm = Nanometer 1 nm = 0,0000001 cm

HYALURONSÄURE

- VORKOMMEN, BIOSYNTHESE UND ABBAU

Hyaluronsäure wurde erstmals im Jahr 1934 aus Rinderaugen isoliert. – Heute ist bekannt, dass sie fast überall im menschlichen Körper vorkommt und dieselbe Struktur besitzt, die in den meisten Tieren und sogar in einigen Bakterien zu finden ist. Die chemische Struktur der Hyaluronsäure wurde in den 1950er-Jahren identifiziert.

Die höchste Konzentration von Hyaluronsäure beim Menschen kommt im Auge, in der Gelenkflüssigkeit und im Knorpel vor, aber die größte Menge befindet sich in der Haut. – Hier sind etwa 50 % der körpereigenen Hyaluronsäure zu finden, und zwar hauptsächlich in der Dermisschicht der Haut. Genauer gesagt ist Hyaluronsäure hauptsächlich in der extrazellulären Matrix um die Zellen herum zu finden, wo sie zusammen mit z. B. Kollagen und anderen Glykosaminoglykanen einen Hauptbestandteil der Stütz- und Schutzstruktur um die Zellen herum ausmacht.

Das Besondere an Hyaluronsäure ist, dass sie viel Wasser an sich binden kann und somit sehr wichtig ist, um die Feuchtigkeit und Fülle im Gewebe zu bewahren. Man hat herausgefunden, dass in junger Haut die meiste Hyaluronsäure in "freier Form" vorliegt, die viel Wasser binden kann, während sie in älterer Haut mehr an Proteine und andere Strukturen gebunden ist und somit eine geringere wasserbindende Kapazität aufweist.

Ein Mensch mit 70 kg Körpergewicht verfügt über etwa 15 g Hyaluronsäure und etwa 1/3 davon wird täglich verstoffwechselt – d. h. ein sehr großer Teil wird täglich auf- und abgebaut.

Die Biosynthese von Hyaluronsäure wird durch Hyaluronan-Synthase-Proteine (kurz HAS) gesteuert, von denen es bei Säugetieren drei Typen gibt, nämlich HAS-1, HAS-2 und HAS-3, die jeweils unterschiedliche Längen von Hyaluronsäure synthetisieren. Diese Proteine sind transmembranös, d. h. sie befinden sich in der Zellmembran und durchdringen diese in ihrer gesamten Dicke. Hier sorgen sie dafür, dass die eigentliche Synthese im Inneren der Zelle stattfindet, während die wachsende Kette nach und nach an der Außenseite der Zelle entsteht.

Die meisten Zellen im Körper besitzen die Fähigkeit, Hyaluronsäure zu synthetisieren. In der Haut sind in erster Linie die Fibroblasten für die Synthese verantwortlich, die zum Beispiel bei der Wundheilung verstärkt stattfindet.

Die Geschwindigkeit des Hyaluronsäureabbaus verläuft in den verschiedenen Körperregionen unterschiedlich. Hyaluronsäure hat zum Beispiel eine Halbwertszeit von 2 bis 5 Minuten im Blut, etwa 1 Tag in der Haut, 1 bis 3 Wochen im Knorpel und etwa 10 Wochen im Auge. Dieser Abbau kann sowohl durch Enzyme als auch durch freie Radikale (Oxidation) erfolgen. – Dies ist jedoch schwer zu untersuchen und es ist unklar, wie die Verteilung zwischen diesen beiden Arten von Prozessen aussieht. Die für den Abbau verantwortlichen Enzyme werden Hyaluronidasen (kurz HYAL) genannt – es gibt mindestens 7 Arten von hyaluronidaseähnlichen Enzymen, von denen in Serum vorwiegend HYAL-1 vorkommt. Bei den Abbauprodukten handelt es sich um Oligosaccharide und niedermolekulare Hyaluronsäure. Der Abbau durch freie Radikale ist ein Oxidationsprozess, der z. B. bei UV-Einwirkung sowie bei niedrigem und hohem pH-Wert stattfindet. 

Hyaluronsäure

- EIN MOLEKÜL MIT VIELEN FUNKTIONEN IM KÖRPER

Hyaluronsäure ist sehr hygroskopisch, d. h. sie besitzt eine sehr hohe Wasserbindungskapazität – und genau diese Eigenschaft verleiht der Hyaluronsäure eine Reihe ihrer Funktionen. Es wurde gemessen, dass Hyaluronsäure etwa das 1000-Fache ihres Eigengewichts an Wasser binden kann. Je höher das Molekulargewicht, desto höher die wasserbindende Eigenschaft. Dies macht die Hyaluronsäure zu einem sehr guten Feuchtigkeitsspender, und da sie so viel Wasser bindet, verleiht sie auch Volumen. Darüber hinaus sorgt sie für eine gleitende/schmierende Wirkung und für Viskosität. Schon 1 % Hyaluronsäure in Wasser ergibt ein ziemlich dickflüssiges Gel mit besonderen rheologischen Eigenschaften: Es ist pseudo-plastisch und viskoelastisch, d. h. die Viskosität nimmt ab, wenn Belastung oder Druck auf das Gel ausgeübt wird, und es besitzt eine gewisse elastische Kapazität, die für seine schmierende, stabilisierende und stoßabsorbierende Wirkung wichtig ist. Zum Beispiel in Gelenken und anderen Stellen im Körper, an denen Bewegung stattfindet, ist diese Schmierwirkung wichtig. 

Auf zellulärer Ebene hilft Hyaluronsäure dabei, die Migration von Zellen zu regulieren – die hydratisierte Matrix, die Hyaluronsäure bietet, erleichtert die Zellmigration, die für viele Prozesse im Körper wichtig ist. So zum Beispiel bei der Wundheilung und bei der Bildung neuer Blutgefäße, und auch das Immunsystem ist stark davon abhängig, dass sich Zellen im Gewebe bewegen können. Ebenso tritt während der Krebsentwicklung eine große Zellmigration auf. 

Es gibt eine Reihe von Studien über die Rolle der Hyaluronsäure im Wundheilungsprozess, bei dem es sich um einen sehr komplexen Prozess mit vielen zellulären und molekularen "Akteuren" handelt. Der Wundheilungsprozess lässt sich in mehrere (teilweise überlappende) Phasen einteilen:

Hämostase, Entzündung, Zellproliferation und Umwandlung. Bei der Hämostase geht es darum, die Blutung zu stoppen: das Blut gerinnt. In der Entzündungsphase wird der Bereich "gereinigt", d. h. beschädigte und abgestorbene Zellen sowie alle Fremdkörper (z. B. Bakterien) werden entfernt. Weiße Blutkörperchen zum Beispiel sind an dieser Phase beteiligt. Spezielle Wachstumsfaktoren tragen zum Start der nächsten Phase bei: die Zellproliferation. Hier wachsen Zellen und teilen sich, um das Gewebe mit den entsprechenden Zellen zu füllen, und es bilden sich unter anderem neue Blutgefäße. In der letzten Phase – der Umwandlung – "reift" das Gewebe und es erfolgen "Anpassungen". So wird beispielsweise ein Teil des gebildeten Kollagens ersetzt und neu angeordnet, wodurch die Zugfestigkeit des Gewebes erhöht und abgenutzte Komponenten und Zellen entfernt werden. 

Zu Beginn des Heilungsprozesses sind besonders hohe Konzentrationen an hochmolekularer Hyaluronsäure vorhanden. Wenn die Haut geschädigt ist, bilden die Zellen in diesem Bereich auf natürliche Weise mehr Hyaluronsäure, die ein feuchtes und gelartiges Medium bildet, in dem die verschiedenen Zellen leichter migrieren können. Im Laufe der Zeit wird Hyaluronsäure durch Hyaluronidase (die von den in das Medium migrierten Zellen abgesondert wird) zu Hyaluronsäure mit einem geringeren Molekulargewicht abgebaut, was Entzündungen und die Bildung von Blutgefäßen fördert. Auf diese Weise übernimmt Hyaluronsäure verschiedene Rollen im Wundheilungsprozess und hilft dabei, die Phasen zu steuern.

Hyaluronsäure mit einem niedrigen Molekulargewicht hat sich als antioxidativ, entzündungshemmend und immunstimulierend erwiesen, während Hyaluronsäure mit einem hohen Molekulargewicht an gewissen Genexpressionen beteiligt ist und entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften aufweist. In der Dermis der Haut trägt sie zur Regulierung des Wasserhaushalts und zur Stabilisierung der Hautstruktur bei und stimuliert die Kollagensynthese der Fibroblasten.

Es ist auch bekannt, dass die Hyaluronsäure bestimmte Rezeptoren binden kann, wie z. B. CD44, die an den meisten Zelltypen zu finden sind und an der Regulierung von Anhaftung, Migration, Aktivierung und Differenzierung von Zellen sowie am Prozess der Krebsmetastasierung beteiligt sind. CD44-Rezeptoren sind auch an der Regulierung des Hyaluronsäurespiegels beteiligt. Ein weiterer Rezeptortyp, den Hyaluronsäure binden kann, ist RHAMM, der ebenfalls am Zellwachstum und an der Zellmigration beteiligt ist.  

HYALURONSÄURE

- HERSTELLUNG UND VERWENDUNG

Hyaluronsäure kommt, wie bereits erwähnt, an vielen Orten vor – neben Menschen, Tieren und Bakterien ist sie aber auch in vielen verschiedenen Pflanzen zu finden. Im menschlichen Körper sind besonders hohe Konzentrationen in der Nabelschnur, in der Gelenkflüssigkeit, in der Haut und im Glaskörper des Auges zu finden, aber die höchste Konzentration von allen Tierarten befindet sich im Hahnenkamm. In Bezug auf die industrielle Verwendung gibt es im Allgemeinen drei Herstellungsverfahren: Die Extraktion aus tierischem Gewebe, die bakterielle Produktion und die In-vitro-Enzymproduktion. 

Zur Extraktion aus tierischem Gewebe wurden bislang hauptsächlich Hahnenkämme, menschliche Nabelschnüre, Rinderaugen und Gelenkflüssigkeit von Rindern verwendet. Heute werden bei dieser Methode überwiegend Hahnenkämme verwendet – und hiervon werden große Mengen benötigt – insbesondere für die medizinische Anwendung von Hyaluronsäure. Die Vorteile dieser Herstellungsmethode liegen darin, dass sie sehr gut erprobt ist und die verwendeten Materialien im Allgemeinen recht billig sind (Rückstände aus der Lebensmittelproduktion). Zudem wird die Hyaluronsäure auf natürliche Weise im Gewebe produziert und kann mit einem relativ hohen Molekulargewicht und in hoher Reinheit gewonnen werden. Die Nachteile sind das Risiko einer Kontamination mit Proteinen, Nukleinsäuren und Viren. Außerdem ist der Ertrag nicht so hoch und der Reinigungsprozess ist aufwendig und birgt das Risiko eines Abbaus der Hyaluronsäure-Polymere.

Die Herstellung mithilfe von Bakterien begann in den 1960er-Jahren – vor allem, nachdem man entdeckt hatte, dass Hyaluronsäure aus tierischen Materialien unerwünschte Proteine enthalten kann. Heute ist dies – bezogen auf die Kosmetik – das am weitesten verbreitete Herstellungsverfahren. Es gibt viele Bakterien, die Hyaluronsäure produzieren und diese an der Außenseite der Zellwand absondern, von wo aus sie relativ leicht "geerntet" werden kann. Dies macht es übrigens für das Immunsystem weniger einfach, die Bakterien zu erkennen, da die Hyaluronsäure bei Menschen und diesen Bakterien weitgehend identisch ist. Die heute hauptsächlich verwendeten Bakterien sind Streptococcus-Stämme, daneben werden auch Escherichia coli, Lactococcus lactis und Bacillus subtilis verwendet. Die Vorteile der bakteriellen Produktion liegen darin, dass diese Technik ausgereift und bestens erprobt ist. Außerdem ist es relativ einfach, eine hohe Menge und ein relativ hohes Molekulargewicht zu erzielen, und das Resultat ist zudem sehr rein. Man kann darüber hinaus beeinflussen, wie viel Hyaluronsäure die Bakterien produzieren. Die Nachteile sind, dass möglicherweise GVO-Bakterien verwendet werden und das Risiko einer Kontamination mit Endotoxinen, Proteinen, Nukleinsäuren und Schwermetallen besteht.

Zu guter Letzt noch die neueste Ergänzung zu den Produktionsmethoden: Die enzymatische Herstellung, bei der Bakterienenzyme zur In-vitro-Synthese von Hyaluronsäure verwendet werden. Die Vorteile dieser neueren, vielseitigen Methode liegen darin, dass das Molekulargewicht leichter kontrolliert werden kann, kein Kontaminationsrisiko besteht und sich die Qualität leichter steuern lässt. Die Nachteile sind, dass es sich hierbei um ein noch in der Entwicklung befindliches Verfahren handelt, das relativ teuer ist.

Die hergestellte Hyaluronsäure wird mitunter modifiziert, indem Querverbindungen in das Molekül eingefügt werden, um es weiter zu stabilisieren.

Aufgrund ihrer zahlreichen Eigenschaften wird Hyaluronsäure für eine Vielzahl von Zwecken verwendet, insbesondere in der Medizin, in Nahrungsergänzungsmitteln und in der Kosmetik. Ein sehr wichtiger Faktor für die Verwendung ist, dass die Hyaluronsäure biokompatibel und generell sehr sicher in der Anwendung am und im Menschen ist.

Für medizinische Zwecke wird Hyaluronsäure zur Wundheilung in Form von Wundauflagen in Folienform verwendet, welche durch die Schaffung eines feuchten Milieus in der Wunde die Wundheilung fördern können. Es wird bei chirurgischen Eingriffen am Auge (z. B. durch Injektion in das Auge, um dessen Form zu erhalten) und in Augentropfen und künstlichen Tränen zur Linderung von trockenen Augen verwendet. Ein weiterer Bereich der Medizin, in dem Hyaluronsäure eingesetzt wird, ist die Behandlung von Arthritis und Arthrose – insbesondere in den Knien. Die Injektion von Hyaluronsäurelösung in das Kniegelenk kann Schmerzen lindern. Für die schmerzlindernde Wirkung sind wahrscheinlich mehrere Wirkmechanismen verantwortlich. So fördert Hyaluronsäure nachweislich die Synthese von Bestandteilen der Knorpelmatrix, die bei Arthrose abgebaut wird, hemmt deren Abbau und lindert Entzündungen – und sorgt darüber hinaus für eine stoßdämpfende Wirkung und Feuchtigkeit im Gelenk. Bei Arthrose ist in der Regel ebenfalls weniger Hyaluronsäure im Gelenk vorhanden, sodass die Injektion einen Teil des verlorenen Anteils ersetzt. Hyaluronsäure wird jedoch, wie beschrieben, relativ schnell abgebaut. Hyaluronsäure mit Querverbindungen ist stabiler und kann etwas länger halten als die völlig natürliche. Interessanterweise hält die schmerzlindernde Wirkung der Hyaluronsäureinjektion jedoch länger an als die Hyaluronsäuremoleküle selbst im Gewebe bleiben – möglicherweise aufgrund einer Stimulation der Hyaluronsäurebildung und einer entzündungshemmenden Wirkung. Ein weiterer interessanter Bereich der Medizin ist, dass Hyaluronsäure verwendet werden kann, um Medikamente gezielt an der richtigen Stelle im Körper einzusetzen – zum Beispiel bei der Krebsbehandlung. Und schließlich können Abbauprodukte der Hyaluronsäure als Biomarker für bestimmte Krankheiten im Frühstadium verwendet werden.

In der kosmetischen Chirurgie wird Hyaluronsäure als Filler verwendet, d. h. es wird Hyaluronsäure (eventuell durch Querverbindungen oder auf andere Weise stabilisiert) in die Haut injiziert, um Falten aufzufüllen und zu glätten. Die Wirkung hält in der Regel etwa ½ bis 1½ Jahre an, und es handelt sich im Allgemeinen um eine sehr sichere Behandlung. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schmerzen, Rötungen und Juckreiz.

Hyaluronsäure wird auch in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet, für die eine gewisse, aber nicht sehr starke Evidenz für die Wirksamkeit gegen Arthrose festgestellt wurde. Es zeigt sich jedoch, dass oral eingenommene Hyaluronsäure aufgenommen und im Körper verteilt wird.

In der Kosmetik ist Hyaluronsäure ein begehrter Inhaltsstoff – vor allem wegen ihrer feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften. Feuchtigkeit ist ein sehr grundlegender Bestandteil der Haut und oft Teil der Lösung, um eine schöne und funktionsfähige Haut zu erhalten – und um eine Reihe von Hautproblemen zu lindern. Wie bei den anderen Einsatzbereichen ist die Molekülgröße von Hyaluronsäure für deren Eigenschaften in Bezug auf die Haut wesentlich. Hyaluronsäure mit einem hohen Molekulargewicht dringt im Allgemeinen nicht in die Haut ein, sondern legt sich wie ein Schutzfilm über die Haut – und spendet auf diese Weise Feuchtigkeit. Hyaluronsäure mit einem niedrigen Molekulargewicht kann leichter ein wenig in die Haut eindringen und dort Feuchtigkeit binden. Es wurden bereits sehr zahlreiche Studien mit Hyaluronsäure in Kosmetika durchgeführt. So zeigte eine Studie, dass 0,1 % niedermolekulare Hyaluronsäure (50–130 kDa) besser in der Lage war, Falten um die Augen zu reduzieren und die Hydratation und Elastizität der Haut zu verbessern, während Hyaluronsäure mit einem höheren Molekulargewicht im Allgemeinen ähnliche positive Auswirkungen hatte, wenn auch in etwas geringerem Maße.

Die Konzentration von Hyaluronsäure in Kosmetika liegt in der Regel unter 1 %. Zusätzlich zu ihrer Wirkung auf die Haut hat sie auch eine verdickende und feuchtigkeitsspendende Wirkung im Produkt selbst. Für Kosmetika wird hauptsächlich Natriumhyaluronat verwendet.

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